第四军医大学首次揭示铁死亡的分子机制成果容易

第四军医大学首次揭示铁死亡的分子机制 成果发表在Nature

Ferroptosis（铁死亡）是一种非凋亡形式的程序性细胞死亡，由癌症中的氧化应激，植物的热应激和出血性中风引发。铁死亡有助于几种肿瘤抑制因子如p53，BAP1和富马酸酶的抗肿瘤功能。与直觉相反，间充质癌细胞 - 易于转移，并且通常对各种治疗具有抗性 - 对于铁死亡非常敏感。为什么会这样，让人感到疑惑不解。2019年7月24日，第四军医大学/空军医科大学陈志南及美国纪念斯隆凯特琳癌症中心姜学军共同通讯在Nature 发表题为“Intercellular interaction dictates cancer cell ferroptosis via NF2–YAP signalling”的研究论文，该研究证明了细胞间相互作用和细胞内NF2-YAP信号在决定铁死亡中的作用，并且还表明NF2-YAP信号传导中的恶性突变可以预测癌细胞对未来诱导铁死亡的疗法的反应性。

另外，2019年5月2日，威尔康奈尔医学院Burke神经学研究所Rajiv R. Ratan团队在Cell 发表题为“Selenium Drives a Transcriptional Adaptive Program to Block Ferroptosis and Treat Stroke”的研究论文，该研究发现神经元通过诱导硒蛋白（包括抗氧化剂谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）对ferroptotic刺激作出反应。硒（Se）通过转录因子TFAP2c和Sp1的协同激活来增强该转录程序中的GPX4和其他基因，以保护神经元。值得注意的是，单次剂量的Se被输送到大脑中驱动抗氧化剂GPX4表达，保护神经元，并改善出血性中风的行为。总体而言，该研究描述了Se在体外和体内控制细胞死亡的新型转录调节模式，具有潜在的广泛营养和治疗意义。

2019年5月1日，密歇根大学医学院邹伟平团队在Nature 发表题为“CD8+ T cells regulate tumour ferroptosis during cancer immunotherapy”的研究论文，该研究显示免疫疗法激活的CD8 + T细胞增强肿瘤细胞中的特异性脂质过氧化，并且增加的ferroptosis有助于免疫疗法的抗肿瘤功效。从机制上讲，从CD8 + T细胞释放的干扰素γ（IFNγ）下调SLC3A2和SLC7A11（谷氨酸 - 胱氨酸反向转运系统xc-的两个亚基）的表达，损害肿瘤细胞对胱氨酸的摄取，并因此促进肿瘤细胞脂质过氧化和ferroptosis。总而言之，T细胞促进的肿瘤ferroptosis是一种抗肿瘤机制，并且与检查点阻断相结合靶向该途径是一种潜在的治疗方法；

铁死亡是由细胞代谢和铁依赖性脂质过氧化作用驱动的细胞死亡过程，与缺血性器官损伤和癌症等疾病有关。谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）是一种中枢调节剂，通过中和脂质过氧化物来保护细胞，脂质过氧化物是细胞代谢的副产物。直接抑制GPX4，或通过耗尽其底物谷胱甘肽等（如半胱氨酸），可引发铁死亡。铁死亡有助于几种肿瘤抑制因子如p53，BAP1和富马酸酶的抗肿瘤功能。与直觉相反，间充质癌细胞 - 易于转移，并且通常对各种治疗具有抗性 - 对于铁死亡非常敏感。

E-钙粘蛋白和Hippo途径以依赖于细胞密度的方式调节铁死亡

在该研究中，发现铁蛋白沉积可以通过钙粘蛋白介导的细胞间相互作用进而产生非细胞自主调节。在上皮细胞中，由E-钙粘蛋白介导的这种相互作用通过激活细胞内NF2（也称为merlin）和Hippo信号传导途径来抑制铁死亡。拮抗该信号轴允许原癌基因转录共激活因子YAP，通过上调几种铁垂体调节剂（包括ACSL4和TFRC）来促进铁死亡。这一发现提供了对具有间充质或转移性质的癌细胞对铁死亡高度敏感的观察结果的机制见解。

NF2介导细胞密度依赖性抑制间皮瘤细胞中的铁死亡

值得注意的是，类似的机制也调节一些非上皮细胞中的铁死亡。最后，肿瘤抑制因子NF2的遗传失活是间皮瘤中常见的致瘤事件，使得癌细胞在恶性间皮瘤的原位小鼠模型中对肺的铁死亡更敏感。

NF2决定了间皮瘤小鼠模型中GPX4的依赖性

该研究结果证明了细胞间相互作用和细胞内NF2-YAP信号在决定铁死亡中的作用，并且还表明NF2-YAP信号传导中的恶性突变可以预测癌细胞对未来诱导铁死亡的疗法的反应性。

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中国人民解放军空军军医大学（第四军医大学）简称“空军军医大学”、“四医大”，坐落于古都西安，是中国人民解放军空军直属的重点综合性医科大学，是国家“211工程”、全军“2110工程”重点建设院校、“卓越医生教育培养计划”试点高校、双一流”世界一流学科建设高校，是军队培养高、中层次医学专门人才的摇篮。